01

Auxolytic公司与斯坦福大学医学院的研究人员合作展示了一种可以为细胞疗法提供安全关闭开关的基础性研究。

保护机制可以改善与细胞疗法相关的潜在风险，但目前依赖于转基因的引入。由于免疫原性或转基因沉默，限制了它们的应用。这种安全关闭开关旨在为非转基因介导的人类细胞创建一种控制机制。利用基因组编辑方法，w66最给力的老牌在细胞系、多能干细胞和原代人类T细胞中破坏嘧啶从头合成途径中的尿苷单磷酸合成酶（UMPS）。研究表明，这使增殖依赖于外部尿苷，并使w66最给力的老牌能够通过调节尿苷供应来控制细胞生长，无论是在体外还是在异种移植模型移植后的体内。此外，破坏这一途径可产生对5-氟乳清酸的抗性，从而使UMPS敲除细胞能够进行阳性选择。这种方法将为细胞治疗增加额外的安全性水平，因此能够开发具有更高风险的方法，特别是针对有限治疗时间的方法。

图1通过5-FOA富集UMPS敲除T细胞

02

   嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的风险之一是免疫介导的毒性的发展，包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）。因此Rawan Faramand等开展了一项75例接受标准治疗的CD19靶向CAR T细胞产品（axicabtagene ciloleucel）治疗的大B细胞淋巴瘤患者中存在严重毒性或治疗相关死亡高风险因素的临床试验。

在分析被检患者在收到CAR T治疗后发生严重免疫介导的毒性的风险，结果显示，严重的细胞因子释放综合征（CRS）患者会出现去甲肾上腺素峰值水平升高的现象。受体骨髓细胞和调节性T细胞可能在严重NT和CRS的发病机制中发挥重要作用，并提出一种模型，其中CAR T毒性的严重程度由输注的CAR T细胞与这些受体细胞之间的相互作用驱动。用CAR T治疗的LBCL患者中受体调节性T细胞和免疫介导的毒性和临床反应的作用尚未明确定义。减少全身炎症并使TME极化为T细胞浸润表型是降低毒性的潜在策略。然而，调节性T细胞在肿瘤微环境中对疗效的影响尚未完全阐明，需要进一步研究。

03

大多数患有复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者预后不良。KTE-X19是一种抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，在Wang等为其一年的随访中发现，（CAR）T细胞疗法可能对复发或难治性套细胞淋巴瘤患者有益。

在2期临床试验中，该研究小组评估了复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的KTE-X19。患者在接受多达五种以前的治疗后有复发或难治的疾病；所有患者以前都必须接受BTK抑制剂治疗。患者接受白细胞分离术和可选的桥接治疗，然后进行调理化疗和单次输注KTE-X19，剂量为每公斤体重2×10^6个CAR T细胞。结果显示：在总共74名患者中，93％的患者对CAR-T细胞疗法KTE-X19有反应，其中67%的患者获得了完全反应，在中位随访一年时，57％的患者完全缓解，估计无进展生存期和总生存期分别为61%和83%。这一研究表明一种称为KTE-X19的CAR-T细胞疗法被开发出并用于治疗大多数复发或难治性套细胞淋巴瘤患者。

图2 随访接受治疗的患者客观反应（A），反应持续时间（B），无进展生存期（C）和总生存期（D）

[1] Wiebking V ,  Patterson J O ,  Martin R , et al. Metabolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy[J]. Nature Biotechnology, 2020:1-10.

[2] Faramand R G ,  Jain M D ,  Staedtke V , et al. Tumor Microenvironment Composition and Severe Cytokine Release Syndrome (CRS) Influence Toxicity in Patients with Large B-Cell Lymphoma Treated with Axicabtagene Ciloleucel[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 26(18):clincanres.1434.2020.

[3] Wang M ,  Munoz J ,  Goy A , et al. KTE-X19 CAR T-Cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(14):1331-1342.